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腫瘤

2019年4月25日，中國科學家發表BTK抑制劑專利

2019年4月17日，BP-1003在胰腺導管腺癌的異種移植模型中顯示有效

2019年4月12日，武田發現新的低氧誘導因子脯氨酸羥化酶抑制劑

腫瘤免疫療法

2019年4月23日，PD-1與CTLA-4的不同之處

2019年4月4日，分泌雙特異性T細胞銜接器的CAR-T療法能夠克服膠質母細胞瘤的異質性

胃腸道疾病

2019年4月24日，武田公司發表ART-648用于治療NASH的臨床前研究數據

免疫調節劑

2019年4月10日，一款基于RNA的佐劑CV-8102與已上市狂犬疫苗聯用的I期臨床結果發布

感染

2019年4月24日，RO-7049389用于治療慢性HBV感染的I期臨床數據發布

代謝類疾病

2019年4月24日，帕金森藥物能夠抑制肥胖基因

神經系統疾病

2019年4月5日，二甲雙胍在阿爾茨海默癥模型中有積極作用

腫瘤

2019年4月25日，中國科學家發表BTK抑制劑專利

揚子江藥業和上海海雁醫藥科技有限公司發表了一類1,2-二氫吡咯[3,4-c]并吡啶/嘧啶-3-酮類化合物，作為酪氨酸蛋白激酶BTK抑制劑，有望用于治療癌癥、自身免疫性疾病、過敏和炎癥性疾病。

代表化合物I在LanthaScreenTR-FRET實驗中能夠抑制野生型BTK的活性（IC₅₀=48 nM），并對野生型表皮生長因子受體（EGFR）具有選擇性（IC₅₀> 10000 nM）。在HTRF實驗中，化合物I能夠抑制人B淋巴細胞癌Ramos細胞中的BTK在Tyr223位點上的磷酸化（IC₅₀=4 nm）（詳見專利WO 2019062328）。

代表化合物II在TR-FRET實驗中顯示能夠抑制野生型BTK的活性（IC₅₀=69 nM），且對野生型EGFR具有選擇性（IC₅₀ >10000 nM）。在口服30 mg/kg劑量下，化合物在ICR小鼠體內的生物利用度為79.72%，半衰期為5.93 h（詳見專利WO 2019062329）。

圖1 化合物I的結構

2019年4月17日，BP-1003在胰腺導管腺癌的異種移植模型中顯示有效

來自Bio-PathHoldings的研究人員發現了一種新的信號傳導及轉錄激活因子-3（STAT3）抑制劑，一個脂質體結合的反義寡核苷酸BP-1003，并研究了該化合物對非小細胞肺癌和白血病細胞的抑制作用。作為候選化合物的BP-1003能夠降低NSCLC細胞的生存能力，同時能降低白血病和淋巴瘤細胞的存活率，但不影響外周血單核細胞（PBMCs）的生存。體外活組織敏感性試驗表明，18例胰腺導管腺癌（PDAC）患者來源的異種移植（PDXs）模型中，有9例的組織切片存活率顯著降低了30%以上。在BP-1003單獨治療或聯合吉西他濱用于PDAC PDX小鼠模型治療的體內研究中，數據顯示BP-1003在體內降低了STAT3的表達，它與吉西他濱的聯合應用能使腫瘤縮小。這些臨床前結果提示，BP-1003作為單藥和聯合用藥都具有良好的體內活性，有望成為一種晚期和/或轉移腫瘤的治療新策略。目前已計劃對BP-1003進行申報IND的研究。

（Dai, B. et al. 110th AnnuMeet Am Assoc Cancer Res (AACR) (March 29-April 3, Atlanta) 2019, Abst 4786）

2019年4月12日，武田發現新的低氧誘導因子脯氨酸羥化酶抑制劑

武田制藥公司報道了一類N-(氰基取代芐基或吡啶甲基)-3-羥基吡啶酰胺類衍生物，作為缺氧誘導因子（HIF）脯氨酸羥化酶抑制劑，尤其是Egl9同源物1（EGLN1；PHD2）的抑制劑，有望用于治療癌癥，心血管、腎臟、肺部疾病和代謝、血液學、肝臟疾病以及皮膚病變等。代表化合物在細胞HIF-alpha穩定試驗中對PHD2酶的抑制活性為pIC₅₀=8，對大鼠H9c2心肌細胞中PHD的抑制活性為pEC₅₀=5.8（詳見專利WO 2019060850）。

圖2 專利WO 2019060850中代表化合物的結構

腫瘤免疫療法

2019年4月23日，PD-1與CTLA-4的不同之處

檢查點分子程序性細胞死亡蛋白1（PD-1）在T細胞的整個生命周期中都有表達，但靶向PD-1和PD-L1并不能影響T細胞的活化，這與細胞毒性T淋巴細胞蛋白4（CTLA-4）檢查點阻斷劑有所不同。日本德島大學的研究人員證實，在T細胞活化階段，抗原呈遞細胞（APCs）上表達的PD-L1能夠與另一種APCs表達的表面分子CD80發生順式作用。這種順式作用在T細胞活化的早期破壞了PD-L1與PD-1的結合，從而抑制了T細胞的活性。作者寫道：“在沒有PD-L1與CD80順式作用的敲入小鼠中，PD-1能夠大大削弱腫瘤免疫和自身免疫反應。因此，靶向PD-L1/CD80順式作用的治療策略，可能為癌癥、自身免疫性疾病和慢性炎癥的治療提供新的思路”。

（Sugiura, D. et al.Science 2019, Advanced publication）

2019年4月4日，分泌雙特異性T細胞銜接器的CAR-T療法能夠克服膠質母細胞瘤的異質性

在2019年美國癌癥研究協會年會（AACR）上，麻省總醫院的研究人員提出了一種新的嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）療法，用于治療表達野生型表皮生長因子受體（EGFR）的膠質母細胞瘤。在此之前，研究人員制備了一個定向于EGFRvIII的CAR-T細胞，這是在30%的多發性膠質母細胞瘤患者中發現的最常見變異。雖然該治療的安全性和耐受性良好，但殘余的腫瘤細胞仍然表達高水平的野生型EGFR。在進一步的研究中，科學家修飾了上述CAR-T細胞，使其分泌一種針對野生型EGFR的雙特異性T細胞銜接器（BiTE）。研究表明，由CAR-T細胞分泌的BiTEs可以與適當的抗原結合，在體外對EGFRvIII陰性腫瘤細胞和PDX神經球模型均具有抑制作用。此外，分泌的BiTEs會重新使旁觀者T細胞和CAR-BiTE細胞對EGFRvIII陰性腫瘤細胞進行攻擊。該療法對EGFRvIII陰性腫瘤的小鼠模型也安全、有效。上述結果證實，對EGFRvIIICAR-T細胞的修飾可能有助于克服多形性膠質母細胞瘤的異質性，值得在患者中進行進一步研究。

（Choi,B.D. et al. 110th Annu Meet Am Assoc Cancer Res (AACR) (March 29-April 3,Atlanta) 2019, Abst LB-066）

內容來源：摘自科睿唯安藥物新聞Bioworld Science。